北京大学基础医学院、血管稳态与重构全国重点实验室孔炜教授团队牵头，联合北京大学基础医学院/山东大学孙金鹏教授团队、北京大学基础医学院姜长涛教授团队以及中日友好医院心脏科郑金刚教授团队成功揭示抗动脉粥样硬化新策略 ，相关成果日前于国际学术期刊《自然》在线发表。
动脉粥样硬化是引发心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件的罪魁祸首，当前以他汀药物为主的降低胆固醇的治疗策略，仅能降低约1/3心血管不良事件的风险，仍有相当数量患者，即使血脂水平已降至达标，却依旧面临着“残余风险”而发生不良心血管事件。“尤其是慢性肾病患者，随着肾功能逐渐衰退，通过降低胆固醇来预防心血管疾病的疗效逐渐减弱，在终末期肾病患者中几乎消失。因此，寻找降胆固醇之外的抗动脉粥样硬化新策略，是目前国际上共同关注的焦点问题。”孔炜表示。
而循环中的长链神经酰胺水平，可独立于胆固醇预测心血管事件，因此被形象地称为“第二胆固醇”。目前，包括梅奥诊所在内的世界多家知名医疗机构，已开始通过测定患者血浆神经酰胺以评估心血管疾病风险。全球已有多家药企启动神经酰胺相关靶点药物开发，但值得注意的是，神经酰胺是细胞膜的重要组成部分，对维持细胞正常生理功能至关重要，靶向其代谢通路可能带来副作用。
本次实验创新之处在于，研究团队首次鉴定出“长链神经酰胺C16:0的内源性膜受体”为“半胱氨酰白三烯受体2”与“嘧啶能受体P2Y6”。当这两种受体识别神经酰胺后，会引发炎症小体的活化，显著加剧动脉粥样硬化斑块的形成。此外，慢性肾病会加速动脉粥样硬化进程。为了探究长链神经酰胺在慢性肾病加重动脉粥样硬化中的作用，研究团队收集并分析了不同肾功能分期的冠心病患者血浆样本，证实了神经酰胺水平与冠脉病变程度之间存在独立相关性。
“这意味着神经酰胺有望成为慢性肾病合并冠心病的新型预警标志物，而干预其受体，可能阻断疾病进程。” 孔炜说，研究团队还成功解析了“神经酰胺C16:0-CYSLTR2-Gq”复合物的结构，为未来靶向神经酰胺受体的药物开发提供了重要蓝图。
孔炜告诉记者，此项研究成果的重要意义，在于全面揭示了循环中长链神经酰胺通过激活受体、活化炎症小体，从而加重动脉粥样硬化以及慢性肾病相关动脉粥样硬化的分子机制，这一发现为破解脂质残余风险这一医学难题提供了全新“解题思路”，靶向神经酰胺受体极有可能成为未来抗动脉粥样硬化治疗的关键突破口。
（光明日报全媒体记者晋浩天）
来源：光明日报全媒体记者晋浩天